La recherche
La Recherche concernant la maladie Sanfilippo
Il existe plusieurs approches thérapeutiques pour le traitement de Sanfilippo. Bien que la cause de la maladie ait été identifiée (un changement dans un seul gène empêche le corps de produire une enzyme nécessaire au nettoyage cellulaire), le traitement de la maladie présente de nombreux défis aux chercheurs et cliniciens, en raison de la difficulté à traverser le sang. – barrière cérébrale.
Le système nerveux central étant le plus touché par la maladie, l’administration d’un traitement efficace est remise en cause par l’incapacité de la plupart des médicaments à franchir cette barrière qui protège le cerveau de l’entrée de toxines, de microorganismes, qui circulent dans le sang.
Certaines approches thérapeutiques pour traiter la maladie sont expliquées ci-dessous.
Thérapie génique
La thérapie génique consiste généralement, à étudier un moyen de remplacer le gène affecté par un gène sain, ce qui permettra à l’organisme de produire l’enzyme manquante.
Un gène peut être introduit dans les cellules à l’aide d’un vecteur. En thérapie génique, les vecteurs utilisés sont des virus qui sont modifiés pour les rendre sûrs.
Cette technologie est récente et comporte certains risques mais elle a déjà été utilisée avec un certain succès.
Pour passer la barrière hémato-encéphalique, le produit est administré directement dans le cerveau ou dans le liquide céphalo-rachidien, ou bien on utilise un vecteur capable de traverser cette barrière.
Cette thérapie a déjà été utilisée dans de nombreuses pathologies comme l’hémophilie, la maladie de Parkinson, le cancer.
Dans le cas de Sanfilippo, les essais cliniques sont en cours pour les types A et B de la maladie.
Pour le type C, Phoenix Nest Inc. a acquis les droits, en 2018, de la thérapie génique. Cette approche fait appel à un vecteur AAV9 pour délivrer une copie saine du gène manquant-HGSNAT. Un essai clinique est en cours de préparation par la biotech, mais des tests précliniques supplémentaires sont nécessaires.
Pour simplifier et résumer, la thérapie génique pour le syndrome de Sanfilippo fournit à l’enfant un gène fonctionnel, de sorte que son organisme commence à décomposer le sulfate d’héparane. Un virus est utilisé pour transmettre le gène fonctionnel et le diffuser aux cellules de l’organisme du patient.
Thérapie par cellules souches
Les cellules souches sont des cellules qui peuvent se différencier et devenir une cellule spécialisée dont le corps a besoin, comme une cellule sanguine, musculaire ou neuronale. Les cellules souches ont la capacité de se renouveler et de se diviser indéfiniment. Ce sont de véritables couteaux suisses.
Leur introduction dans les tissus vise à restaurer les fonctions biologiques altérées. Les cellules souches peuvent être obtenues à partir du patient et corrigées avant d’être réimplanter (combinaison de la thérapie génique et la thérapie cellulaire). On peut aussi obtenir les cellules à partir d’une autre personne atteinte du syndrome mais dans ce cas-là, il existe des problèmes de compatibilité entre le donneur et le receveur.
Dans le cas du syndrome de Sanfilippo, les cellules souches de la moelle osseuse sont fixées de manière à pouvoir produire l’enzyme manquante et à pouvoir atteindre le cerveau. L’enzyme est ensuite absorbée par les cellules touchées et corrige l’accumulation du sulfate d’héparane. La thérapie génique associée aux cellules souches fait actuellement l’objet d’un essai clinique à Manchester.
Pour traiter le syndrome de Sanfilippo, des cellules souches modifiés génétiquement, pourraient être utilisées pour surproduire l’enzyme manquante à l’enfant atteint du syndrome, rétablissant ainsi la fonction cellulaire d’élimination du sulfate d’héparane dans l’organisme. Cette thérapie pourrait aussi aider à régénérer le système nerveux central endommagé et prévenir ou inverser l’activation immunitaire.
Thérapie de remplacement d’enzyme
La thérapie de remplacement d’enzyme est un traitement dans lequel une enzyme est administrée aux patients lorsqu’elle est déficiente ou absente. L’enzyme de remplacement est appelée enzyme « recombinante », produite en laboratoire. L’enzyme est généralement administrée par voie intraveineuse, mais elle peut aussi être administrée par ICV (intra-cérébro-ventriculaire).
Cette thérapie implique un traitement à vie avec des perfusion régulière et fréquentes d’enzymes (par exemple, toutes les deux ou trois semaines ou mensuellement tout au long de la vie du patient). Comme les diabétiques qui prennent de l’insuline pour combler les carences de leur organisme, cette thérapie fournit à l’organisme de l’enfant l’enzyme manquante dans le processus de dégradation du sulfate d’héparane. Grace à l’enzyme de remplacement, l’organisme de l’enfant disposerait donc de l’élément manquant pour décomposer ce déchet cellulaire naturel.
Cette thérapie est déjà utilisée pour certaines maladies lysosomales telles que la MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI, MPS VII, la maladie de Gaucher de type 1, la maladie de Fabry et la maladie de Pompe.
Dans le cas de Sanfilippo, la difficulté à traverser la barrière hémato-encéphalique implique que l’enzyme manquante doit être administrée par le liquide céphalo-rachidien à l’aide d’un cathéter, ou en utilisant une enzyme modifiée qui peut traverser la barrière.
Thérapie de réduction de substrat
Un enfant atteint du syndrome de Sanfilippo produit du sulfate d’héparane que son organisme ne parvient pas à décomposer comme il le faudrait.
Cette approche vise à réduire le substrat accumulé dans l’organisme (sulfate d’héparane) en inhibant sa production.
L’objectif est de créer un meilleur équilibre entre la production et la dégradation du substrat.
Cela se résume en deux mots par « produire moins pour stocker moins. »
« Chaperons »
Les patients présentant des mutations génétiques qui entraînent une activité enzymatique résiduelle (généralement des mutations de type « faux-sens »), peuvent bénéficier d’une thérapie chaperon, qui en fin de compte sont des molécules – administrées par voie orale – qui se lient à l’enzyme lysosomale (qui ne fonctionne pas car elle est « défectueuse ») et ils sont capables de restaurer son activité, permettant ainsi la dégradation du substrat accumulé (dans ce cas l’héparane sulfate).
L’identification des chaperons se fait par la recherche informatique dans des bibliothèques avec des milliers de composés.
Autres approches thérapeutiques
Les chercheurs recherchent d’autres moyens de ralentir la progression de Sanfilippo et d’améliorer la qualité de vie, tels que:
- Des molécules qui augmentent un processus appelé « autophagie » qui nettoie les composants inutiles ou dysfonctionnels des cellules, leur permettant de mieux fonctionner;
- Traitements dirigés contre certaines parties du système immunitaire, dont on pense qu’elles contribuent au déclin cognitif chez les enfants atteints de Sanfilippo;
- Traitements visant les symptômes de la maladie, tels que les problèmes de comportement, les problèmes de sommeil ou la fonction pulmonaire, qui visent à améliorer la qualité de vie des enfants atteints de Sanfilippo et de leurs familles.
Il y a trois essais dans cette catégorie:
- Anakinra (en cours) – un médicament qui supprime l’inflammation
- Tréhalose (en cours de planification) – molécule de sucre – partenariat entre «Seelos Therapeutics» et «Team Sanfilippo Foundation» aux États-Unis. En novembre 2020 (Sanfilippo Suisse Conference), il a été annoncé que le tréhalose devrait être administré par voie intraveineuse et devrait promouvoir l’autophagie. Il a été soumis à la FDA et attend l’étude de l’histoire naturelle de la maladie pour commencer l’essai.
- Génistéine (fini) Thérapie de réduction du substrat: La génistéine est une isoflavone, une substance naturelle présente dans certaines plantes, comme le soja. La génistéine est un produit largement disponible comme complément alimentaire et utilisé dans une large gamme thérapeutique, du cancer à la ménopause. L’essai clinique pour les sous-types A, B et C s’est terminé à Manchester, au Royaume-Uni, qui n’a pas montré de résultats suffisamment encourageants pour que la génistéine soit considérée comme un traitement de la MPS III. Cliquez ci-dessous pour le communiqué de presse: Manchester août 2018.
Traitements palliatifs
Les traitements palliatifs consistent généralement en des formes d’assistance médicale qui visent à soulager les symptômes de la maladie et à améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de maladies graves et peuvent s’étendre sur une longue période.
Bien que les soins palliatifs soient particulièrement importants au stade avancé de la maladie, une gamme de thérapies, telles que l’orthophonie ou l’ergothérapie, peuvent être adoptées après le diagnostic.
Il est établi par une évaluation médicale, un plan de soins de soutien, fourni à l’enfant et à la famille afin d’améliorer la qualité de vie.
Les thérapies ou approches qui pourraient être utilisées pour mieux gérer les symptômes de la maladie de Sanfilippo comprennent:
- Orthophonie
- Psychomotricité
- Ergothérapie
- Physiothérapie
- Psychologie
- Hydrothérapie
- Régime alimentaire (la réduction des produits laitiers et du gluten peut être bénéfique pour aider à réduire la production de sécrétions – nez/gorge – ainsi que pour contrôler la diarrhée)
- Médicaments antiépileptiques (si les crises surviennent à un stade ultérieur)
- Contrôle des oreilles, du nez et de la gorge
- Contrôle des problèmes cardiaques